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Erblicher Brustkrebs

Brustkrebs zählt zu den häufigsten Krebsarten in Deutschland. Ungefähr 11% aller Frauen in Deutschland erkranken bis zum 80. Lebensjahr daran (weitere Informationen).

Brustkrebs tritt in den meisten Fällen sporadisch auf, kann aber auch erblich bedingt sein – bei etwa 15-20% handelt es sich um eine erblich familiäre Erkrankung im engeren Sinne. Viele an Brustkrebs erkrankte Frauen haben mindestens eine Angehörige mit Brustkrebs. Je höher die Anzahl der Verwandten mit Brust- und/oder Eierstockkrebs und je niedriger das Erkrankungsalter ist, desto wahrscheinlicher ist eine Genveränderung die Ursache. Auch Krebserkrankungen bei Männern in der Familie (z.B. Prostatakarzinom, Pankreaskarzinom) können Hinweise für erblich bedingte Brustkrebserkrankungen sein.

Aufgrund der Fortentwicklung in Gentechnologie und Wissenschaft ist es heute möglich, Veränderungen in verschiedenen Genen (Mutationen) mit höherer oder geringerer Durchsetzungskraft für die Entwicklung einer Brustkrebserkrankung nachzuweisen.

Die bekanntesten Gene sind BRCA1 und BRCA2 (BRCA für „breast cancer“), die als Tumorsuppressor(-unterdrücker)gene an der Reparatur der erblichen Substanz des Menschen (DNA) beteiligt sind. Sind diese mutiert, findet kein Reparaturmechanismus mehr statt, der ein Tumorwachstum unterdrücken würde.

Der Nachweis einer BRCA1-Mutation in einer Familie mit mehreren Erkrankungen an Brust- und/oder Eierstockkrebs geht mit einem Lebenszeitrisiko von bis zu 80 % für einen Brustkrebs und einem Lebenszeitrisiko von bis zu 55% für einen Eierstockkrebs einher. Für das BRCA2-Gen liegen die Zahlen etwas niedriger.

BRCA1-Veränderungen treten häufig mit bestimmten Tumormerkmalen auf wie z.B. triple-negativer Typ (Hormonrezeptoren und Her-2 nicht vorhanden), schlechter Differenzierungsgrad (d. h. das Ausmaß, in dem es von den normalen Geweben abweicht) und medullärer (ein bestimmter pathologischer) Typ im Vergleich zu BRCA2 und nicht-erblichen Formen.

Sowohl bei BRCA1 als auch BRCA2 kann es häufiger zu Krebserkrankungen der Brust-Gegenseite kommen.

Neben diesen beiden, seit 1994 und 1995, bekannten Genen sind in jüngster Zeit einige weitere Genveränderungen in anderen Genen gefunden worden, welche das Risiko für eine Brustkrebserkrankung unterschiedlich beeinflussen, z.B. ATM, BRIP1, CDH1, CHEK2, PALB2, RAD51C, RAD51D, TP53.

Zudem gibt es weitere Veränderungen, die als Niedrigrisikovarianten eingestuft werden, in Kombination mit Hochrisiko-Genveränderungen aber multiplikative Effekte bewirken können (Kuchenbaecker et al., 2016). Dabei werden in der klinischen Versorgung insbesondere diejenigen Gene untersucht und deren Ergebnisse kommuniziert, für die eine sichere Aussagekraft hinsichtlich Risiko und ein klinischer Nutzen der daraus resultierenden Maßnahmen vorliegt. Erstmals bestätigen aktuelle Daten in diesem Zusammenhang den Nachweis einer Mortaliätsreduktion von prophylaktischen Operationen der Brust (beidseitige Brustdrüsenentfernung), allerdings bisher nur bei BRCA1-Mutation.

Bei besonders hohem Risiko für die Entwicklung eines Eierstockkrebses (mit meist spätem Erkennen der Erkrankung aufgrund schlechter Untersuchungsmöglichkeiten und damit häufig eingeschränkter Prognose) konnte im Fall einer pathogenen (krankheitsverursachenden) Mutation in BRCA1 und BRCA2 ein eindeutiger Nutzen hinsichtlich der Gesamtmortalität und Eierstockskrebsinzidenz/-mortalität nachgewiesen werden.

Dies rechtfertigt die nationale und internationale Empfehlung für eine prophylaktische Eierstock- und Eileiterentfernung (bei BRCA1 ab dem 35. Und bei BRCA2 ab dem 40. Lebensjahr).

Für die weiteren Genveränderungen anderer Gene konnten diese eindeutigen Zahlen noch nicht belegt werden, so dass hier hinsichtlich einer konkreten Empfehlung Zurückhaltung geboten ist. Eine Reduktion der Brustkrebs-spezifischen Inzidenz und Mortalität, welche früher angenommen wurde, fand in aktuellen Untersuchungen keine Bestätigung mehr.

Nach dem Nicht-Schaden-Prinzip können bei allen anderen Genveränderungen keine allgemein gültigen Empfehlungen zu prophylaktischen Maßnahmen ausgesprochen werden, in Abhängigkeit von Stammbaum und Familienanamnese ein individuelles Vorgehen aber gerechtfertigt sein.

Grundlage einer informierten Entscheidung für oder gegen einen solchen Eingriff ist eine individuelle Risikokalkulation und die verständliche und in mehreren Gesprächen deutliche Kommunikation dieser Risiken mit dem Angebot der fortdauernden Einbettung in ein Risiko-angepasstes Früherkennungskonzept.

Ein an die entsprechende Situation angepasstes Früherkennungsprogramm ist integraler Bestandteil der Versorgung bei nachgewiesenem erblichen Brustkrebs und umfasst derzeit 3 Risikogruppen.

Es beginnt für die

Risikogruppe 1

mit Ratsuchenden und damit gesunden Frauen mit einer krankheitsverursachenden Genveränderung in einem der Core Gene wie TP53 mit 20 Jahren, bei BRCA1 und 2 mit 25 Jahren und bei PALB2 mit 30 Jahren bzw. 5 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter in der Familie.

Es endet mit dem 70. Lebensjahr und beinhaltet halbjährliche Sonographien und jährliche MRT (Kernspintomographie). Letztere erfolgt bis zu einer mammographischen Brustdrüsendichte von ACR-A (Dichtewert des Brustdrüsengewebes in der Mammographie). Ab dem 40. Lebensjahr wird in Abhängigkeit von der Brustdrüsendichte darüber hinaus eine Mammographie in 1-2jährigen Abständen durchgeführt.

 

Risikogruppe 2

beinhaltet Ratsuchende mit einer Mutation in den moderat-penetranten Risikogenen des Genpanels (derzeit ATM, BARD1, CDH1, CHEK2, PTEN, RAD51c und RAD51D) und beinhaltet den Beginn ab dem 30. Lebensjahr.

An Brustkrebs erkrankte Frauen werden – wie auch in Risikogruppe 1 – ab dem Erst-Erkrankungsalter aufgenommen, Beendigung mit Vollendung des 70. Lebensjahrs. MRT und Sonographie erfolgen 1x/Jahr, die Mammographie ab 40-45 Jahren.

 

Risikogruppe 3

beinhaltet alle Risikokonstellationen nach Berechnung durch bestimmte Programme ohne das Vorliegen einer pathogenen Mutation und vor dem 46. Lebensjahr erkrankte Frauen. Ab dem 30. Lebensjahr erfolgt der Einschluss in das Früherkennungsprogramm und endet hier mit dem 50. Lebensjahr. MRT- und Ultraschalluntersuchungen werden 1x/Jahr durchgeführt, die Mammographie auch hier in Abhängigkeit der Dichte der Brust ab dem 40.-45. Lebensjahr, im Anschluss erfolgt die Übernahme in das Routine-Mammographie-Screening.

Entsprechend der Leitlinie für Brustzentren sollen Ratsuchende und Betroffene mit familiärer Hochrisiko- und Risikosituation und deren Verwandte an spezialisierten Zentren genetisch und klinisch beraten werden. Die Beratung und Betreuung basiert auf der Basis des klinisch-genetischen Beratungsgesprächs, der Durchführung des genetischen Tests, der Analyse der Testergebnisse und der klinischen Weiterbetreuung. Die Analyse der Testergebnisse führt dann zu Konsequenzen in der Früherkennung, der Therapie bzw. in der Prophylaxe.

Das klinisch-genetische Beratungsgespräch umfasst Informationen über den Vererbungsmodus und die Wahrscheinlichkeit einer Genveränderung, sowie eine Beratung zu speziellen intensivierten Früherkennungsmaßnahmen und Präventionsmöglichkeiten.

Im Rahmen der Regelversorgung wird eine genetische Diagnostik der BRCA1/2-Gene folgenden Patientinnen bzw. Ratsuchenden angeboten:

  • bei Erkrankungen von genau 2 Familienmitgliedern an Mammakarzinom, wenn 1 davon im Alter von 51 Jahren oder früher erkrankt ist 
  • bei altersunabhängiger Erkrankung von 3 Familienmitgliedern an Mammakarzinom
  • bei Erkrankungen an sowohl Mamma- als auch Ovarialkarzinom in der Familie.
  • bei Erkrankung an einseitigem Mammakarzinom im Alter von 36 Jahren und früher
  • bei Erkrankung an beidseitigem Mammakarzinom, wobei mindestens 1 Erkrankung vor dem 51. Lebensjahr stattgefunden hat
  • bei Erkrankung derselben Frau an Mamma- und Ovarialkarzinom
  • bei Erkrankung von 2 Frauen an Eierstockkrebs unabhängig vom Alter
  • mindestens 1 an Eierstockkrebs erkrankten Frau vor dem 80. Geburtstag
  • mindestens eine Frau mit triple-negativer Mammakarzinomerkrankung vor dem 50. Geburtstag
  • mindestens ein Mann mit Mammakarzinomerkrankung und eine Frau mit Mamma- oder Ovarialkarzinomerkrankung unabhängig vom Alter

Die Kostenübernahme bei Erfüllung dieser Kriterien ist Gegenstand des Vertrags des VDEK (Verband der Ersatzkassen) mit den Konsortialzentren zur besonderen Versorgung und Kooperation aller Kooperationspartner (zertifizierte Brust- und gynäkologische Zentren).

Bei der Mitteilung des Testergebnisses werden die Konsequenzen für die einzelnen betroffenen, also erkrankten (weitere diagnostische bzw. Therapiemaßnahmen etc.) oder auch nicht betroffenen Personen (Früherkennung, prophylaktische Maßnahmen) festgelegt.

Im Fall des eindeutigen Nachweises einer Genveränderung einer erkrankten Person kann für alle weiteren direkten Verwandten ein prädiktiver Test mit Untersuchung auf diese bereits bekannte Mutation angeboten werden. Wird hier eine in der Familie nachgewiesene Genveränderung bei einer verwandten Person nicht gefunden, besteht für diese Person lediglich das Risiko der Allgemeinbevölkerung an Brust- bzw. Eierstockkrebs zu erkranken.

Im Fall eines nach Stammbaum ermittelten deutlich erhöhten Risikos bei negativem Testergebnis der Indexpatientin in der Panel-Analyse (Untersuchung von vielen validierten Genen) und der damit bestehenden Wahrscheinlichkeit für eine bisher noch unbekannte Genveränderung wird die Früherkennung nach den oben genannten Kriterien angeboten und die Probe für evtl. zukünftige weitere Analysen asserviert.

Die Prävention beinhaltet Maßnahmen zur Abwendung von unerwünschten Ereignissen oder Zuständen, die mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit eintreffen könnten, falls keine Maßnahmen ergriffen werden.

Für die vorwiegend in der Therapie des Mammakarzinoms bewährten (anti)-hormonellen Therapeutika, gibt es inzwischen zahlreiche Untersuchungen zum Einsatz bei der gesunden Frau mit familiärer Hochrisikosituation. Dabei zeigten sich sowohl bei Daten zu Tamoxifen als auch bei den Aromatasehemmern (Aromatasehemmer können die Bildung von Östrogenen im Muskel- und Fettgewebe blockieren und werden daher bei der Behandlung von hormonempfindlichem Brustkrebs eingesetzt) gute Ergebnisse in der Prävention.

Eine bevorzugte Risikoreduktion ergibt sich vor allem für Hormonrezeptor-positive Krebserkrankungen. Allerdings liegt die Akzeptanzrate bei gesunden Frauen lediglich bei 15% aufgrund des deutlichen Nebenwirkungsprofils.

Aufgrund des sehr effektiven Einsatzes prophylaktischer Maßnahmen (wie zum Beispiel der Eierstock- und Eileiterentfernung, Brustdrüsenkörperentfernung) wird daher in Deutschland bisher sehr zurückhaltend mit der Anwendung präventiv eingesetzter Medikamente umgegangen.

Es wurde nachgewiesen, dass ein gesundheitsfördernder Lebensstil mit einer fettreduzierten Ernährung in Kombination mit Ausdauersport und viel Bewegung auch einen Nutzen für Frauen mit familiärer Hochrisikosituation bringen kann.

Die Systemtherapie im Sinne einer Chemotherapie richtet sich prinzipiell nach den gleichen Kriterien wie bei nicht-erblichen, sporadisch auftretenden Formen. Bei BRCA1/2-Mutation mit triple negativem Brustkrebs kann eine Hinzunahme einer platinhaltigen zur primärem Chemotherapie in Betracht gezogen werden.

Die wichtigste und bisher am besten untersuchte Strategie für die Therapie mutations-assoziierter Karzinome ist der Einsatz von Poly-(ADP-ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren. Die Wirkungsweise von PARP-Inhibitoren besteht in der Blockierung der Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen. Folgend kommt es zu Doppelstrangbrüchen, welche nicht mehr repariert werden können.

2019 wurde der PARP-Inhibitor Olaparib in der Behandlung des fortgeschrittenen Her-2-negativen BRCA-positiven Mammakarzinoms zugelassen. Als Basis für die Zulassung wurde die OlympiAD Studie angeführt, in der sich Olaparib bei Metastasierung hinsichtlich eines überlegenen Progressions-freien Überlebens gegenüber der reinen Standard-Chemotherapie bewährt hat. Auch weitere PARP-Inhibitoren wie Talazoparib und Velaparib zeigen gute Ansprechraten.

Aufgrund der positiven Ergebnisse und des überwiegend günstigen Nebenwirkungsprofils stellen PARP-Inhibitoren eine der derzeit wirksamsten Therapieformen bei Brustkrebs und vorliegender BRCA-Mutation dar. Die Wirksamkeit wurde darüber hinaus auch bei Eierstockkrebs bestätigt.

Eine familiäre Häufung von malignen Erkrankungen bedeutet immer eine starke psychische Belastung für alle Familienmitglieder.

Im Rahmen des interdisziplinären Beratungs- und Betreuungskonzeptes wird daher Betroffenen und Ratsuchenden aus Hochrisikofamilien gleichermaßen eine psychologische Betreuung durch Experten für familiäre Krebserkrankungen angeboten.

Ein psychodiagnostisches „Screening“ mittels eines standardisierten Fragebogens dient der Erkennung hoher „Belastungsscores“ bereits vor der Beratung und kann Hinweise auf den Bedarf einer psychologischen Unterstützung durch speziell geschulte Fachkräfte geben.

Auch wenn die Datenlage über die psychischen Folgen der genetischen Testung nur langsam zunimmt und die Nachbeobachtungszeiten noch kurz sind, ist in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle eine Abnahme der Ängste nach einer genetischen Beratung zu beobachten.

Neben der Unterstützung der professionellen Psychologie kommt der Möglichkeit des persönlichen Austauschs mit Selbst-Betroffenen große Bedeutung zu.

Das BRCA-Netzwerk bietet neben Informationen und persönlichem Austausch auch die Möglichkeit der Unterstützung bei Krankenkassenfragen.

Für die Entstehung von Brust- und Eierstockkrebs können genetische Ursachen in ca. 15–20 % der Fälle verantwortlich gemacht werden. Die bekanntesten Gene sind die Hochrisikogene BRCA1 und BRCA2.

Neben den bekannten und gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich erhöhten Risiken von bis zu 80% für einen Brust- und bis zu 55% für einen Eierstockkrebs im Fall von BRCA1-Veränderungen, bestehen für Mutationen in neuen Hoch- oder Risikogenen deutlich unterschiedliche Risiken oder Assoziationen mit anderen Karzinomerkrankungen.

Um diese zu ermitteln, wird in regelmäßigen Abständen durch das Deutsche Konsortium für erblichen Brust- und Eierstockkrebs eine Bewertung und Empfehlung zu den klinischen Konsequenzen zu klaren Veränderungen in anderen Genen erarbeitet. Diese beinhalten Risiko-adaptierte präventive Maßnahmen und ermöglichen damit den Verzicht auf eine Übertherapie.

Dass dieses Ziel in Deutschland einen besonders hohen Stellenwert hat, zeigt sich in dem durch die Deutsche Krebsgesellschaft neu geschaffenen Zertifizierungsverfahren für Zentren, die sich an der Versorgung bei erblichem Brust- und Eierstockkrebs beteiligen.

Dr Ditsch klein

Prof. Dr. Nina Ditsch

Brustzentrumsleitung und geschäftsführende Oberärztin der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe am Universitätsklinikum Augsburg.

2. Vorsitzende brustkrebs-muenchen e.V. & Mitglied des wissenschaftlichen Beirates von Brustkrebs Deutschland e.V.

„Durch meine langjährige Erfahrung in der Beratung erblich belasteter Familien liegt mir die zukünftige optimierte Versorgung dieser besonders am Herzen. Diese kann nur durch eine flächendeckende Integration spezieller präventiver Maßnahmen nach Prüfung und Festlegung in spezialisierten Gremien und mit dem höchsten Ziel des Nicht-Schaden-Prinzips gelingen.“

Diese Information stellt Ihnen Brustkrebs Deutschland e.V. zur Verfügung. Gerne dürfen Sie diesen Text duplizieren oder verlinken, wenn Sie darauf hinweisen, dass Brustkrebs Deutschland e.V. Urheber ist. (Stand 03/2020)

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